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原創(chuàng)： 智庫伯格 

上期咱們APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實踐指南進行了關(guān)聯(lián)講解，接下來咱們進行下半部分的關(guān)聯(lián)講解。

這里之前咱們需要看下FDA針對數(shù)據(jù)完整性的注重程度！近期FDA對輝瑞子機構(gòu)發(fā)警告信，原由是輝瑞子機構(gòu)微生物實驗室數(shù)據(jù)完整性問題。

以下為信件關(guān)聯(lián)內(nèi)容：

微生物實驗室數(shù)據(jù)完整性問題的警告信

FDA對輝瑞印度子機構(gòu) Hospira 的檢測并發(fā)了警告信。FDA檢測員發(fā)掘了嚴重違反了GMP的行徑。

關(guān)于微生物實驗室違反 GMP 的狀況, 說到了21 CFR 211.194(a): "貴機構(gòu)未能保證實驗室記錄包括從所有用以保證符合既定標準的測試中得到的完整數(shù)據(jù)”

檢測缺陷

FDA批評了以下 GMP 違規(guī)。在實驗室的一次檢測中, 檢測員觀察了與無菌處理生產(chǎn)線關(guān)聯(lián)的人/環(huán)境監(jiān)測培養(yǎng)皿上的微生物生長狀況。但在審查實驗室記錄時, 發(fā)掘這些人員都記錄了"零" 生長的結(jié)果。同一天, 還在3個樣品上觀察到, 微生物人員記錄的數(shù)值顯著偏低。在檢測過程中, 這些員工還證實, 日前的實驗室記錄無反映微生物結(jié)果。

機構(gòu)的回復

該機構(gòu)在回復中確認了這些缺陷, 并證實, 在環(huán)境監(jiān)測, 尤其是人員監(jiān)測方面，實施“額外的計數(shù)監(jiān)督”之后, 發(fā)掘數(shù)值要高得多。從 FDA 的方向來看, 這些缺陷讓人對所有QC結(jié)果的有效性產(chǎn)生可疑。

在檢測時期, 該機構(gòu)已然暫停了制品的放行直到數(shù)據(jù)完整性問題得到處理。在隨后與FDA 的一次會議上, 機構(gòu)管理層確認了這一問題, 并討論了尋找原由的計劃。在一份更為仔細的回復中, 提出了若干糾正辦法, 包含機構(gòu)和第三方對微生物測試和數(shù)據(jù)評估采取額外的掌控。這些辦法對FDA來講是不足的, 由于既無說明數(shù)據(jù)報告不準確的范圍, 亦無說明管理層和員工參與數(shù)據(jù)造假的程度。

FDA 的期望

FDA期盼針對與這些違法行徑相關(guān)的警告信采取以下行動:

一份為保證無菌操作保持在掌控狀態(tài)而實施的糾正辦法和預防辦法的最后報告，包含對參與這些操作的人員進行全面再確認。

工廠QC實驗室所實施的用以強化程序、培訓，以及針對檢測時期發(fā)掘的和檢測后評定發(fā)掘的CGMP文件記錄缺陷所做的變更的最后報告。

一份對所有微生物實驗室數(shù)據(jù)靠譜性進行全面回顧審核，包含但不僅限于與水系統(tǒng)掌控和環(huán)境監(jiān)測（人員、表面、空氣）關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)。評估所有營銷至美國仍在效期內(nèi)的批次。

從上文中咱們不難看出，在藥物生產(chǎn)中的每一個數(shù)據(jù)，都需要進行仔細的記錄，與此同期還應該保證每一個數(shù)據(jù)的準確性。因此呢本期將繼續(xù)對APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實踐指南進行關(guān)聯(lián)講解，期盼在數(shù)據(jù)完整性管理上供給有些幫忙。

1

危害評定

經(jīng)過執(zhí)行前一部分的檢測名單識別出差距，而后輸入危害評定。

危害評定流程中有必要對數(shù)據(jù)完整性掌控進行真實科學的檢驗，而不僅是用于論證現(xiàn)有做法。

危害評定辦法學應包含評分通則、危害評定課程的最低出勤率、危害評定結(jié)果怎樣跟蹤，以及危害評定結(jié)果要怎樣準許及達成。

在實例中運用的是FMEA辦法，分為以下通用周期（在ICH Q9中所述的其它辦法也可接受）：

A. 失效模式的識別，在本指南中失效模式要直接從之前部分所識別的差距中分析得到

B. 采用結(jié)構(gòu)化正式危害評定對失效模式進行評定

C. 采用以下定義的危害優(yōu)先度（RPN）法對危害進行評定

RPN =嚴重程度X出現(xiàn)概率X檢出概率

APIC /Practical risk-based guide for managing data integrity Version 1, March 2019

圖4：危害評定舉例 （原表為EXCEL表格截圖） 

為構(gòu)建FMEA，第A-E列的單個差距來自：

-- 數(shù)據(jù)流程（第0部分）

→ 實例：從一個系統(tǒng)中人工謄寫GXP數(shù)據(jù)至另一個系統(tǒng)的失效模式

-- 運用檢測名單采用有些標準問題評定后得到系統(tǒng)評定

--嚴重程度第G列：思慮損傷程度、財產(chǎn)損失、系統(tǒng)損壞和任務損失可能出現(xiàn)時可能的最壞失效后果

表3 嚴重程度評定分舉例

關(guān)于嚴重程度分級的指南在第4.1部分給出。

--出現(xiàn)概率第H列：也叫作為“可能性”，是對失效模式出現(xiàn)可能性的數(shù)字化估算

該變更要逐個系統(tǒng)/流程/數(shù)據(jù)系列進行評定

表4 出現(xiàn)概述評分舉例

--檢出能力第I列：也叫作為“有效程度”，是對失效狀況到達客戶處之前預防或發(fā)掘原由或失效模式掌控的有效性的數(shù)字化客觀估算

該變量要逐個系統(tǒng)/流程/數(shù)據(jù)系列進行單獨評定。

表5 檢出能力評定舉例

危害評定的RPN是采用以上報告的公式計算而得。對RPN進行分級，定義三個區(qū)別級別的危害。分級辦法是讓每一個RPN級別中顯現(xiàn)的組合有相同的數(shù)字。參考以上實例，應用以下RPN分級值。

表6 RPN分級舉例

2

危害管理

一旦對危害進行了評定，則應制訂降低危害的辦法以及進行優(yōu)先排序的辦法。

按照危害的嚴重程度，應規(guī)定短期和長時間危害降低辦法。這些危害降低辦法應經(jīng)過對出現(xiàn)可能性和/或檢出能力采取辦法增多對流程、GXP數(shù)據(jù)或系統(tǒng)的掌控。

有些短期和/或長時間解救辦法在文件的后面報告（第8部分）。

在規(guī)定了短期和長時間危害降低辦法之后，對危害重新評定以確認預期的殘留危害是能夠接受的。

通常來講，識別為低的危害能夠接受而不需要更加多辦法。有些中等危害倘若在評定時沒法采取更加多危害降低辦法時仍可臨時接受（例如，不可更新軟件，供應商也不可供給替代處理辦法）。此類保存的中等危害應定時進行再評定。

應按照機構(gòu)的CAPA和危害評定程序制訂辦法并進行跟蹤。

圖5 降低危害辦法舉例

3

關(guān)聯(lián)參考文獻

1. ICH Q7原料藥GMP

2. ICH Q9質(zhì)量危害管理

3. ICH Q8(R2) 200908

4. MHRA（201803）GXP數(shù)據(jù)完整性指南與定義

5. PIC/S（201811）數(shù)據(jù)管理和完整性優(yōu)良規(guī)范（PI041-1 草案3）

6. WHO（201503）優(yōu)良數(shù)據(jù)和記錄管理規(guī)范

7. FDA行業(yè)指南：數(shù)據(jù)完整性與藥物CGMP合規(guī)—問答 201812

4

實例

1  生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝危害評定

1) : 情境

MES系統(tǒng)是一個IT平臺，具備幾個模塊服務于端對端生產(chǎn)目的。在本例中，重點關(guān)注的是生產(chǎn)執(zhí)行模塊，尤其是“合成”工藝模塊。能夠得到和準許物料GXP數(shù)據(jù)。設(shè)備已然過校正，按照變更掌控程序進行了參數(shù)設(shè)置，處在清潔狀態(tài)。原料藥已有并經(jīng)過準許。用戶已然過培訓，并給予正確的身份。配方有生命周期管理，保證變更的掌控及處在已準許狀態(tài)。

樣品標簽均采用預先制訂的的模板創(chuàng)建。

: 備注

在本例中不思慮分析儀器因其已包含在實驗室系統(tǒng)舉例中。

2)  業(yè)務流程分析

業(yè)務流程分析采用了FDA的六大系統(tǒng)及其子系統(tǒng)方式。

? FDA流程：生產(chǎn)掌控系統(tǒng)

2) 數(shù)據(jù)（紙質(zhì)/電子）和系統(tǒng)識別

a.系統(tǒng)識別（參見第3部分第A過程）

b.  數(shù)據(jù)識別（參見第3部分過程B）

c. 尤其要重視在創(chuàng)建之后可修改/刪除/可重新處理的電子GXP數(shù)據(jù)（如上表中帶星項）（參見第3部分過程C）

3)  數(shù)據(jù)和系統(tǒng)歸類

a.  數(shù)據(jù)嚴重程度評定（參見第4.1部分）

本例僅關(guān)注MES系統(tǒng)。PCS/DCS、數(shù)據(jù)庫、樣品標簽和LIMS應采用單獨評定處理。

MES用于中間體和API生產(chǎn)。

按照嚴重程度定義，API分級為非常高嚴重程度的數(shù)據(jù)。

b.  系統(tǒng)概況（參見第4.2部分決策樹圖3）

系統(tǒng)1：PCS/DCS →第6類系統(tǒng)

系統(tǒng)2：數(shù)據(jù)庫→第5類系統(tǒng)

系統(tǒng)3：MES→第6類系統(tǒng)

系統(tǒng)4：LIMS→第6類系統(tǒng)

系統(tǒng)5：樣品標簽→第1類系統(tǒng)

c. 系統(tǒng)評定：（按照第4.3部分檢測名單表2）以下概覽僅展示了差距

2  實驗室系統(tǒng)和流程危害評定

1) : 情境

UV設(shè)備是一個獨立的儀器，未連接至網(wǎng)絡(luò)。該安裝采用一臺裝有WIN7做為操作系統(tǒng)的標準臺式電腦操控。叫作重活動采用接有打印機的天平完成。這些天平經(jīng)過了校正，校正狀態(tài)經(jīng)過程序受控并進行核查。天平參數(shù)設(shè)置被鎖定。對天平的拜訪權(quán)限未授予實驗室人員。

UV含量檢測有準備好的分析記錄，這些記錄表是文件記錄掌控流程的一部分。

2) 業(yè)務流程分析

這里例中，業(yè)務流程分析是經(jīng)過FDA的六大系統(tǒng)及其子系統(tǒng)來實施的。

? 實驗室掌控系統(tǒng) → 樣品分析 →UV含量檢測

子流程如下：

2) 數(shù)據(jù)（紙質(zhì)/電子）和系統(tǒng)識別

系統(tǒng)識別（參見第3部分過程A）

a) 數(shù)據(jù)識別（參見第3部分過程B）

b. 重點關(guān)注在創(chuàng)建之后可修改/刪除或重新處理的電子GXP數(shù)據(jù)（上表中加星者）（參見第3部分過程C）

3) 數(shù)據(jù)和系統(tǒng)歸類

a.  數(shù)據(jù)嚴重程度評定（參見第4.1部分）

在本練習中， 咱們只是繼續(xù)UV儀器。GXP原數(shù)據(jù)表（RDS）、天平和LIMS均不在范圍內(nèi)。

UV儀器用于原料、中間體和API。按照嚴重程度定義，咱們將運用會得出最高級別嚴重程度的API歸類。

b. 系統(tǒng)概況分析

系統(tǒng)1：RDS→第1類

系統(tǒng)2：天平→第3類

系統(tǒng)3：UV儀器→第6類

系統(tǒng)4：LIMS→第6類

c. 系統(tǒng)評定（按照檢測名單4.3表2）

以下概覽中僅列出了差距。 

以上便是APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實踐指南的所有內(nèi)容了。如有關(guān)聯(lián)問題歡迎留言討論。

References:

[1]《APIC發(fā)布基于危害的數(shù)據(jù)完整性管理實踐指南》2010修訂版

[2]《FDA警告信》

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